Un relais de poste Royal
Le Domaine était, dès l’origine au 16e siècle, une auberge-relais de poste où logèrent François Ier et sa seconde épouse Eléonore d’Autriche, Catherine de Médicis et le futur Roi Henri IV ainsi que Louis XIII accompagné du Cardinal de Richelieu. En 1564, le Roi Charles IX passa la nuit dans son carrosse stationné dans la cour.
Michel de Nostredame, mieux connu sous son nom latin de Nostradamus, fut selon la chronique, pour quelques jours l’hôte de l’auberge. Au cours des siècles, le domaine connut diverses destinations et servit de ferme vinicole avant d'être amoureusement restauré dans le respect de l'authenticité.

L’époque Romaine : l’aqueduc du Pont du Gard
Alimentée par sa source vauclusienne, Nîmes devient une des plus importantes villes de la province. Elle fut gouvernée par César puis Auguste, qui sur les conseils probables de son vieil ami Agrippa, gouverneur des Gaules - son homme des "grands travaux" embellit la ville. L'Empereur lui confia la construction de l'aqueduc pour alimenter la ville en eau et au-delà, ensuite, les fameux tunnels de Sernhac, dont les visiteurs curieux peuvent se demander pourquoi on les a creusés dans ces falaises alors qu'il aurait été si facile de longer celles-ci à l'extérieur.
Au milieu du grand jardin clos du Domaine des Escaunes, serpentent encore aujourd'hui les tunnels romains, vestiges de l'aqueduc du Pont du Gard qui amenait l'eau à la ville de Nîmes il y a plus de 20 siècles.